Pengarang / 1,2 Hu Rong 1 Hol drum Drum Song Xuezhi sebelum 1 lawatan Jinsong 1 – Yang baru 1, 2
【Abstrak】Kaca borosilikat ialah bahan pembungkusan dan bekas penyelesaian yang digunakan secara meluas dalam industri farmaseutikal.Walaupun ia mempunyai ciri-ciri rintangan yang tinggi, seperti licin, rintangan kakisan dan rintangan haus, ion logam dan kumpulan silanol yang terkandung dalam kaca borosilikat mungkin masih berinteraksi dengan dadah.Dalam analisis ubat kimia dengan kromatografi cecair prestasi tinggi (HPLC), botol suntikan biasa ialah kaca borosilikat.Dengan menyiasat kesan vial kaca HPLC tiga jenama terhadap kestabilan solifenacin succinate yang merupakan sebatian alkali lemah, didapati penjerapan kepada ubat beralkali wujud dalam vial kaca yang dihasilkan oleh pengeluar yang berbeza.Penjerapan terutamanya disebabkan oleh interaksi amino terprotonasi dan kumpulan silanol disosiatif, dan kehadiran suksinat menggalakkannya.Penambahan asid hidroklorik boleh menyahserap ubat atau menambah bahagian pelarut organik yang sesuai boleh menghalang penjerapan.Tujuan kertas kerja ini adalah untuk mengingatkan perusahaan ujian dadah untuk memberi perhatian kepada interaksi antara ubat beralkali dan kaca, dan untuk mengurangkan sisihan data dan kerja penyiasatan penyelewengan yang disebabkan oleh kekurangan pengetahuan tentang ciri-ciri penjerapan botol kaca dalam proses analisis dadah.
Kata kunci: Solifenacin succinate, kumpulan amino, botol kaca HPLC, adsorb
Kaca sebagai bahan pembungkusan mempunyai kelebihan kelancaran, penghapusan mudah dan rintangan kakisan.Kakisan, rintangan haus, kestabilan volum dan kelebihan lain, jadi ia digunakan secara meluas dalam aplikasi farmaseutikal.Kaca ubat dibahagikan kepada kaca kalsium natrium dan kaca borosilikat, mengikut komponen berbeza yang terkandung di dalamnya.Antaranya, kaca kapur soda mengandungi 71%~75%SiO2, 12%~15% Na2O, 10%~15% CaO;kaca borosilikat mengandungi 70%~80% SiO2, 7%~13%B2O3, 4%~6% Na2O dan K2O dan 2%~4% Al2O3 .Kaca borosilikat mempunyai rintangan kimia yang sangat baik kerana penggunaan B2O3 dan bukannya kebanyakan Na2O dan CaO
Kerana sifat saintifiknya, ia dipilih sebagai bekas utama untuk ubat cecair.Walau bagaimanapun, kaca boronSilicone, walaupun dengan rintangan yang tinggi, mungkin masih berinteraksi dengan ubat-ubatan, Terdapat empat mekanisme tindak balas biasa seperti berikut [1]:
1) Pertukaran ion: Na+ , K+ , Ba2+, Ca2+ dalam gelas mengalami pertukaran ion dengan H3O+ dalam larutan, dan terdapat tindak balas antara ion yang ditukar dengan ubat;
2)Pembubaran kaca: Fosfat, oksalat, Sitrat dan tartrat akan mempercepatkan pembubaran kaca dan menyebabkan silisid.dan Al3+ dilepaskan ke dalam larutan;
3)Kakisan: EDTA yang terdapat dalam larutan ubat(EDTA) mungkin kompleks dengan ion divalen atau ion trivalen dalam kaca
4)Penjerapan: Terdapat ikatan Si-O yang rosak pada permukaan kaca, yang boleh menyerap H+
Pembentukan OH- boleh membentuk ikatan hidrogen dengan kumpulan tertentu dalam ubat, mengakibatkan ubat terserap ke permukaan kaca.
Kebanyakan bahan kimia mengandungi kumpulan amina asas yang lemah, Apabila menganalisis ubat kimia dengan kromatografi cecair prestasi tinggi (HPLC), vial autosampler HPLC yang biasa digunakan yang diperbuat daripada kaca borosilikat, dan kehadiran SiO- pada permukaan kaca akan berinteraksi dengan kumpulan amina terproton. , membenarkan ketumpatan ubat berkurangan, keputusan analisis akan menjadi tidak tepat, dan OOS makmal (Di Luar Spesifikasi).Dalam laporan ini, asas lemah (pKa ialah 8.88[2]) ubat solifenacin succinate (formula struktur ditunjukkan dalam Rajah 1) digunakan sebagai objek kajian, dan pengaruh beberapa botol suntikan kaca borosilikat ambar di pasaran terhadap analisis dadah disiasat., dan dari sudut analisis untuk mencari penyelesaian kepada penjerapan ubat-ubatan tersebut pada kaca.
1.Bahagian ujian
1.1Bahan dan peralatan untuk eksperimen
1.1.1 Peralatan: Agilent Kecekapan Tinggi dengan Pengesan UV
Kromatografi cecair
1.1.2 Bahan eksperimen: Solifenacin succinate API dihasilkan oleh Alembic
Pharmaceuticals Ltd. (India).Standard Solifenacin (99.9% ketulenan) telah dibeli daripada USP.Kalium dihidrogen fosfat ARgred, trietilamin dan asid fosforik telah dibeli daripada China Xilong Technology Co., Ltd. Metanol dan asetonitril (kedua-dua gred HPLC) dibeli daripada Sibaiquan Chemical Co., Ltd. Botol Polipropilena (PP) dibeli daripada ThermoScientific (AS) , dan botol kaca HPLC ambar 2ml telah dibeli daripada Agilent Technologies(China) Co., Ltd., Dongguan Pubiao Laboratory Equipment Technology Co., Ltd., dan Zhejiang Hamag Technology Co., Ltd. (A, B, C digunakan di bawah untuk mewakili sumber botol kaca yang berbeza, masing-masing).
1.2Kaedah analisis HPLC
1.2.1Solifenacin succinate and solifenacin free base: lajur kromatografi isphenomenex luna®C18 (2), 4.6 mm × 100 mm, 3 µm.Dengan penimbal fosfat (berat 4.1 g kalium dihidrogen fosfat, timbang 2 ml trietilamin, tambahkan kepada 1 L air ultratulen, kacau hingga larut, gunakan asid fosforik(pH diselaraskan kepada 2.5)-acetonitrile-methanol (40:30:30) sebagai fasa bergerak,
Rajah 1 Formula struktur solifenacin succinate
Rajah 2 Perbandingan kawasan puncak larutan solifenacin suksinat yang sama dalam vial PP dan vial kaca daripada tiga pengeluar A, B dan C
suhu lajur ialah 30°C, kadar alir ialah 1.0 mL/min, dan isipadu suntikan ialah 50 mL, Panjang gelombang pengesanan ialah 220 nm.
1.2.2 Sampel asid suksinik: menggunakan YMC-PACK ODS-A 4.6 mm × 150 mm, lajur 3 µm, penimbal fosfat 0.03 mol/L (dilaraskan kepada pH 3.2 dengan asid fosforik)-metanol (92:8) sebagai fasa bergerak, aliran kadar 1.0 mL/min, suhu lajur 55 °C, dan isipadu suntikan ialah 90 mL.Kromatogram diperoleh pada 204 nm.
1.3 Kaedah analisis ICP-MS
Unsur-unsur dalam larutan dianalisis menggunakan sistem Agilent 7800 ICP-MS, mod analisis ialah mod He (4.3mL/min), kuasa RF ialah 1550W, kadar aliran gas plasma ialah 15L/min, dan kadar aliran gas pembawa. ialah 1.07mL/min.Suhu bilik kabus ialah 2°C, kelajuan mengangkat/menstabilkan pam peristaltik ialah 0.3/0.1 rps, masa penstabilan sampel ialah 35 saat, masa mengangkat sampel ialah 45 saat, dan kedalaman pengumpulan ialah 8 mm.
Penyediaan sampel
Larutan solifenacin suksinat: disediakan dengan air ultratulen, kepekatannya ialah 0.011 mg/mL.
1.4.2 Larutan asid suksinik: disediakan dengan air ultratulen, kepekatannya ialah 1mg/mL.
1.4.3 Larutan solifenacin: larutkan solifenacin succinate dalam air, natrium karbonat ditambah, dan selepas larutan ditukar daripada putih tomilky tidak berwarna, etil asetat ditambah.Lapisan etil asetat kemudiannya diasingkan dan pelarutnya disejat untuk memberikan solifenacin.Larutkan jumlah solifenacin inetanol yang sesuai (etanol menyumbang m 5% dalam larutan akhir), dan kemudian cairkan dengan air untuk menyediakan larutan dengan kepekatan 0.008 mg/mL solifenacin (dengan larutan solifenacin succinate yang terkandung dalam larutan sama seperti solifenacin penumpuan).
Keputusan dan perbincangan
··············································· ··
2.1 Kapasiti penjerapan botol HPLC pelbagai jenama
Tuangkan larutan akueus yang sama solifenacin succinate ke dalam vial PP dan 3 jenama vial autosampler disuntik pada selang waktu dalam persekitaran yang sama, dan kawasan puncak puncak utama telah direkodkan.Daripada keputusan dalam Rajah 2, dapat dilihat bahawa kawasan puncak vial PP adalah stabil, dan hampir tiada perubahan selepas 44 jam. Manakala kawasan puncak tiga jenama vial kaca pada 0 h adalah lebih kecil daripada botol PP. , dan kawasan puncak terus berkurangan semasa penyimpanan.
Rajah 3 Perubahan dalam kawasan puncak solifenacin, asid suksinik, dan larutan akueus solifenacin suksinat yang disimpan dalam vial kaca dan vial PP
Untuk mengkaji lebih lanjut fenomena ini, solifenacin, asid suksinat, larutan akueus asid solifenasin dan suksinat dalam botol kaca botol PP pengilang untuk menyiasat perubahan kawasan puncak dengan masa, dan pada masa yang sama kaca
Tiga penyelesaian dalam vial digandingkan secara induktif menggunakan spektrometer jisim Agilent 7800 ICP-MSPlasma untuk analisis unsur.Data dalam Rajah 3 menunjukkan bahawa vial inGlass dalam medium berair tidak menjerap asid suksinik, tetapi menjerap solifenacinFree base dan solifenacin succinate.Botol kaca menyerap suksinat.Tahap linacin adalah lebih kuat daripada asas bebas solifenacin, pada saat awal Solifenacin succinate dan bes bebas solifenacin dalam botol kaca.Nisbah kawasan puncak larutan yang terkandung dalam botol PP ialah 0.94 dan 0.98, masing-masing.
Secara amnya dipercayai bahawa permukaan kaca silikat boleh menyerap sedikit air, yang mana beberapa air bergabung dengan Si4+ dalam bentuk kumpulan OH untuk membentuk kumpulan silanol Dalam komposisi kaca oksida, ion polivalen sukar bergerak, tetapi logam alkali (seperti Na+ ) dan ion logam alkali tanah (seperti Ca2+) boleh bergerak apabila keadaan membenarkan, terutamanya ion logam alkali mudah dialirkan, boleh bertukar dengan H+ yang terjerap pada permukaan kaca dan Pindahkan ke permukaan kaca untuk membentuk kumpulan silanol [3-4].Oleh itu, kepekatan H+ peningkatan boleh menggalakkan pertukaran ion untuk meningkatkan kumpulan silanol pada permukaan kaca.mengikut jadual1 menunjukkan bahawa kandungan B, Na, dan Ca dalam larutan berbeza dari tinggi ke rendah.ialah asid suksinik, solifenasin suksinat dan solifenasin.
sampel B (μg/L) Na(μg/L) Ca(μg/L) Al(μg/L) Si(μg/L) Fe(μg/L)
air 2150 3260 20 Tiada Pengesanan 1280 4520
Larutan asid suksinik 3380 5570 400 429 1450 139720
Solifenacin Succinate Solution 2656 5130 380 Tiada Pengesanan 2250 2010
larutan solifenacin 1834 2860 200 Tiada Pengesanan 2460 Tiada Pengesanan
Jadual 1 Kepekatan unsur solifenacin suksinat, solifenacin dan larutan asid suksinik yang disimpan dalam botol kaca selama 8 hari
Selain itu, dapat dilihat daripada data dalam Jadual 2 bahawa selepas disimpan dalam botol kaca selama 24 jam, pH cecair yang terlarut telah meningkat.Fenomena ini sangat hampir dengan teori di atas
No. Vial Kadar pemulihan selepas disimpan dalam gelas selama 71 jam
(%) Kadar pemulihan selepas PH dilaraskan
Botol 1 97.07 100.35
Botol 2 98.03 100.87
Botol 3 87.98 101.12
Botol 4 96.96 100.82
Botol 5 98.86 100.57
Botol 6 92.52 100.88
Botol 7 96.97 100.76
Botol 8 98.22 101.37
Botol 9 97.78 101.31
Jadual 3 Situasi desorpsi solifenacin succinate selepas penambahan asid
Oleh kerana Si-OH pada permukaan kaca boleh diasingkan kepada SiO-[5] antara pH 2~12, manakala solifenacin berlaku N dalam persekitaran berasid Protonasi (pH diukur larutan akueus solifenacin succinate ialah 5.34, nilai pH solifenacin penyelesaiannya ialah 5.80), dan perbezaan antara dua interaksi Hidrofilik membawa kepada penjerapan ubat pada permukaan kaca (Rajah 3), solifenacin diserap lebih banyak dari semasa ke semasa.
Selain itu, Bacon dan Raggon [6] juga mendapati bahawa dalam larutan neutral, asid hidroksi dengan kumpulan hidroksil dalam kedudukan relatif kepada kumpulan karboksil Larutan garam boleh mengekstrak silisi teroksida.Dalam struktur molekul solifenacin succinate, terdapat kumpulan hidroksil berbanding dengan kedudukan karboksilat, yang akan menyerang kaca, SiO2 diekstrak dan kaca terhakis.Oleh itu, selepas pembentukan garam dengan asid suksinik, penjerapan solifenacin dalam air adalah lebih jelas.
2.2 Kaedah untuk mengelakkan penjerapan
pH masa penyimpanan
0j 5.50
24j 6.29
48j 6.24
Jadual 2 perubahan pH larutan akueus solifenacin suksinat dalam botol kaca
Walaupun vial PP tidak menyerap solifenacin succinate, Tetapi semasa penyimpanan larutan dalam vial PP, puncak kekotoran lain dihasilkan dan Pemanjangan masa penyimpanan secara beransur-ansur meningkatkan kawasan puncak kekotoran, yang menyebabkan gangguan pada pengesanan puncak utama. .
Oleh itu, adalah perlu untuk meneroka kaedah yang boleh menghalang penjerapan kaca.
Ambil 1.5 mL larutan akueus solifenacin succinate dalam botol kaca.Selepas diletakkan dalam larutan selama 71 jam, kadar pemulihan semuanya rendah.Tambah asid hidroklorik 0.1M, laraskan pH kepada kira-kira 2.3, daripada data dalam Jadual 3. Dapat dilihat bahawa kadar pemulihan semua kembali ke paras normal, menunjukkan bahawa tindak balas masa penyimpanan penjerapan boleh dihalang pada pH yang lebih rendah.
Cara lain ialah mengurangkan penjerapan dengan menambahkan pelarut organik.Jadikan 10%, 20%, 30%, 50% metanol, etanol, isopropanol, asetonitril telah disediakan pada kepekatan 0.01 mg/mL dalam cecair Solifenacin succinate.Penyelesaian di atas dimasukkan ke dalam botol kaca dan botol PP, masing-masing.Pada suhu bilik Kestabilannya dikaji menunjukkan.Siasatan mendapati terlalu sedikit pelarut organik tidak dapat menghalang penjerapan, manakala pelarut organik terlalu banyak pelarut akan membawa kepada bentuk puncak yang tidak normal bagi puncak utama disebabkan oleh kesan pelarut.Hanya pelarut organik sederhana boleh ditambah untuk mencegah asid suksinik dengan berkesan Solifenacin terserap pada kaca, menambah 50% metanol atau etanol atau 30%~50% asetonitril boleh mengatasi interaksi lemah antara ubat dan permukaan botol.
Botol PP Botol Kaca Vial Kaca Vial Kaca Vial Kaca
Masa penyimpanan 0j 0j 9.5j 17j 48j
30% asetonitril 823.6 822.5 822 822.6 823.6
50% asetonitril 822.1 826.6 828.9 830.9 838.5
30% isopropanol 829.2 823.1 821.2 820 806.9
50% etanol 828.6 825.6 831.4 832.7 830.4
50% metanol 835.8 825 825.6 825.8 823.1
Jadual 4 Kesan pelarut organik yang berbeza terhadap penjerapan botol kaca
bahawa solifenacin succinate lebih disukai dikekalkan dalam larutan.Jadual 4 nombor
Telah ditunjukkan bahawa apabila solifenacin succinate disimpan dalam botol kaca, gunakan
Selepas larutan pelarut organik contoh di atas dicairkan, suksinat dalam botol kaca.Kawasan puncak linacin dalam masa 48j adalah sama dengan kawasan puncak vial PP pada 0j.Antara 0.98 dan 1.02, data adalah stabil.
3.0 kesimpulan:
Jenama botol kaca yang berbeza untuk asid suksinik sebatian asas lemah Solifenacin akan menghasilkan darjah penjerapan yang berbeza, penjerapan terutamanya disebabkan oleh interaksi kumpulan amina terproton dengan kumpulan silanol bebas.Oleh itu, artikel ini mengingatkan syarikat ujian dadah bahawa semasa penyimpanan atau analisis cecair, pastikan anda memberi perhatian kepada kehilangan ubat, pH pelarut yang sesuai atau pH pelarut yang sesuai boleh disiasat terlebih dahulu.Contohnya untuk pelarut organik untuk mengelakkan interaksi antara ubat asas dan kaca, untuk mengurangkan bias data semasa analisis ubat dan bias yang terhasil pada penyiasatan.
[1] Nema S, Ludwig JD.Bentuk dos farmaseutikal – ubat parenteral: jilid 3: peraturan, pengesahan dan masa depan.ed ke-3.Crc Press;2011.
[2] https://go.drugbank.com/drugs/DB01591
[3] El-Shamy TM.Ketahanan kimia gelas K2O-CaO-MgO-SiO2, Phys Chem Glass 1973;14:1-5.
[4] El-Shamy TM.Langkah penentu kadar dalam urusan jual beli cermin mata silikat.
Kaca Phys Chem 1973;14: 18-19.
[5] Mathes J, Friess W. Pengaruh pH dan kekuatan ion pada tovial penjerapan IgG.
Eur J Pharm Biopharm 2011, 78(2):239-
[6] Bacon FR, Raggon FC.Promosi Serangan terhadap Kaca dan Silika oleh Citrateand
Anion Lain dalam Penyelesaian Neutral.J AM
Rajah 4. Interaksi antara kumpulan amino terprotonasi solifenacin dan kumpulan silanol tercerai pada permukaan kaca
Masa siaran: Mei-26-2022